Nos anos 20, a companhia Ishikawajima Heavy Industries, mais conhecida como IHI, fabricava caminhões e ônibus até que nos anos 30 decidiu desmembrar suas empresas e a divisão de veículos comerciais mudou seu nome para Tokyo Automobile Industries.
Durante a Segunda Guerra Mundial, a empresa fez blindados para transporte de tropas e caminhões. Em 1949, após reorganizar a companhia, a empresa mudou seu nome para Isuzu, sendo uma homenagem ao rio de mesmo nome que também significa Cinquenta Sinos.
Nos anos 50, a empresa que já estava consolidada no ramo de veículos comerciais, também passou a fabricar automóveis sob licença da companhia britânica Hillman e nos anos 60 desenvolveram seu primeiro automóvel autoral: o sedan Bellel.
Nos anos 70, a corporação norte-americana General Motors compra 34% da Isuzu começando uma longa cooperação entre a empresa japonesa e as divisões europeias e norte-americanas da corporação. Enquanto que a divisão de veículos comerciais era uma das maiores fabricantes do setor na Ásia.
A empresa também se tornou referência na fabricação de motores Diesel que equipava não só os seus produtos, como também de outras fabricantes. A partir dos anos 90, a Isuzu passou a sair gradualmente do setor de automóveis, focando mais em caminhonetes e utilitários.
Nos anos 2000, a Isuzu e a Hino juntaram suas forças para criar uma divisão de ônibus unificada que resultou na companhia J-Bus. Em 2020, a Isuzu compra a compatriota UD Trucks da corporação sueca Volvo. As duas companhias compartilham tecnologias porém concorrem em vendas uma com a outra.
Atualmente, o grupo Isuzu (Isuzu e UD Trucks) é uma das maiores corporações de veículos comerciais da Ásia e a divisão automotiva da Isuzu ainda existe, porém só fabricam caminhonetes e SUV’s que são notórios por sua robustez e confiabilidade, tendo boas vendas pelo mundo todo.